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基因多态性与抗栓药物精准治疗新进展——访中国心胸血管麻醉学会

归档日期:07-07       文本归类:多态      文章编辑:爱尚语录

  2017年,中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会与心血管药学分会专家组共同撰写了:《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》

  日前,陈慧教授接受中华医学信息导报的记者采访,阐述了她对于基因多态性与抗栓药物临床应用的观点。

  抗栓药物治疗在预防心房颤动患者缺血性卒中和经皮冠状动脉支架(PCI)术后不良心血管事件的发生中起重要作用,其中华法林和氯吡格雷是现今中国最常选择的口服药物。目前,各种基因分型检测项目在三甲医院开展得较为广泛,而且基因多态性对华法林疗效或不良反应的影响,以及CYP2C19代谢型对氯吡格雷疗效或不良反应的影响证据级别均为1A级。

  双联抗血小板药物治疗—— 阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂是急性冠状动脉综合征(ACS)以及PCI患者治疗的基石。国内外最新指南提示,替格瑞洛(优选)或普拉格雷(国外)可用于接受PCI 等所有ACS患者,氯吡格雷建议用于不能使用上述药物ACS患者或稳定型冠心病(CHD)。中国专家建议,对PCI术后血栓高危,且计划改变P2Y12抑制剂治疗方案的患者,推荐行血小板功能检测,同时行CYP2C19基因型检测,并根据检测结果调整抗血小板治疗方案。2017年中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会与心血管药学分会专家组共同提出了《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》,这些建议为临床合理应用基因检测提供了参考。同年,陈可冀院士为中国临床合理应用中药复方制剂牵头发布了《脑心通临床应用中国专家共识》。

  了解会削弱治疗效果的药物相互作用是极其重要的,尤其在多药治疗的情况下。基于氯吡格雷的双联抗血小板治疗是PCI术后治疗的重要组成部分, 其疗效受到多种因素的影响。转化医学和循证医学研究数据表明,超过50%中国人口携带CYP2C19基因多态性,此现象与氯吡格雷抵抗关系密切。中药复方制剂通常具有复杂成分和多治疗靶点。我们团队的研究数据表明,携带CYP2C19基因多态性的气虚血瘀患者服用NXT可显著改善其氯吡格雷低反应。NXT联合氯吡格雷防治冠脉血栓形成的机制可能与多个作用靶点有关,其中包括增加CYP2C19酶活性、抑制炎性因子、调节血管舒缩功能以及减少抗血小板药物的出血不良反应。

  动物实验研究结果表明,与单纯阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗比较,附加NXT可进一步平衡双联抗血小板药物的作用,进一步减少心肌细胞凋亡,还可调节促炎因子/抗炎因子和缩血管/舒血管的平衡,达到更显著地减少冠脉微栓塞鼠模微栓塞的效果。此外,这种治疗方法还能减少双联抗血小板治疗的出血危险。人体试验研究结果表明,氯吡格雷附加NXT能增强CYP2C19*2 突变杂合子(CYP2C19酶功能弱)和突变纯合子(CYP2C19酶丧失功能)气虚血瘀志愿者血小板活化的抑制作用,也可降低炎症因子sCD40L水平。离体实验表明, 核受体孕烷X受体参与了NXT对CYP2C19表达的上调,进而增强其代谢活性。临床随机对照试验结果提示,与每天75 mg的氯吡格雷相比,附加每天3次每次1.6 gNXT,可使CYP2C19基因变异者(除外肝阳亢)血小板抑制率增加,PCI术后一年内不良心血管事件再发风险降低。

  从中西医结合的角度出发,证实标准剂量的氯吡格雷和阿司匹林双联抗栓药物附加NXT可作为一种安全、价廉的临床治疗手段,根据我们团队的临床试验资料进行的成本—效果分析表明:平均每例治疗成本(C)双联=9193.96元/例,C三联(NXT+双联)=10076.62元/例; 效果(E)双联=78/100,E三联=89/100;成本效果比(C/E,元/例)双联= 11787.12(元/例), C/E三联=11322.04(元/例), 三联抗栓组成本效果比较低。增量成本效果比ΔC/ΔE=(C三联-C双联)/(E三联-E双联)=8024.17(元/例),低于C/E双联,因此三联抗栓治疗更具有成本效果。

  2011年1月发表于英国《循证补充替代医学杂志》的论文《附加脑心通与单用氯吡格雷对CYP2C192基因突变气虚血瘀体质志愿者的干预比较》,提示NXT可增加CYP2C19*2基因突变志愿者氯吡格雷抗血小板疗效。2014年发表于《中国结合医学杂志(英文版)》的关于NXT联合双联抗血小板治疗的研究,提示该疗法可减少PCI术后一年不良心血管事件再发率,优化现行抗血小板治疗的策略,该论文入选了2016年度百篇中华医学优秀论文。2016年2 月发表于《中国结合医学杂志(英文版)》的论文《脑心通联合阿司匹林与华法林治疗在携带VKORCl 基因变异的高危老年非瓣膜性心房颤动患者的随机对照研究》,提示NXT联合阿司匹林可作为不能耐受华法林的老年非瓣膜心房颤患者预防缺血性脑卒的一种替代治疗。2018年发表在《中国结合医学杂志(英文版)》第4期的综述,也进一步阐述了NXT优化抗栓药物治疗的观点。

  这一系列的课题研究表明,在氯吡格雷的基础上,联合步长NTX治疗能增强CYP2C19*2基因变异患者的抗血小板疗效,改善氯吡格雷抵抗,从而优化现行抗血小板治疗的策略。而对于众多不能服用华法林尤其那些存在华法林敏感基因出血风险高的患者,又无条件服用新型抗凝药物的老年非瓣膜心房颤社区患者,NXT联合阿司匹林可作为预防缺血性卒中的替代治疗。

  自1992年福建省心血管病研究所内科高血压研究室成立以来,不仅观察了福建省高血压的流行情况,还参加了中国高血压干预效果研究(CHIFE,国家十一五科技支撑项目,福建省立医院获得该项目研究先进集体);大型China STATUS II研究,总结的论文发表在J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2016;17(2): 3.;在福建省重点项目(项目编号:C0420003)资助下,发现福建高血压患者25.81%合并高尿酸血症,氯沙坦以剂量依赖性的降低血尿酸,高尿酸血症是老年高血压患者血压控制的独立危险因素,相关论文分别发表在中华高血压病杂志、J Cardiovasc Med (Hagerstown).2012;13(11):741-6.和BMCGeriatr. 2016;16:35。在福建省自然科学优秀著作出版基金资助下,在福建省科技出版社出版发行了《难治性高血压》专著,该书不仅对福建省高血压40年流行趋势、转归与治疗规律的变迁进行了总结,还对难治性高血压的原因及其对策进行了阐述,同时介绍了高血压基因研究进展,相关成果《福建省高血压40年流行趋势、转归与治疗规律的变迁》和《激肽释放酶相关病毒载体构建及内皮细胞功能影响》分别于2007年和2010年获福建医学科技二等奖,《基因多态性在高血压及其相关疾病诊断和治疗中的作用》2010获福建省科学技术三等奖。近年在福建省卫生—教育联合基金和国家自然基金资助下,与临床药师联合将“以基因为导向的个体化给药”理念引入临床治疗工作中,带领研究生、博士生利用福建省立医院药物基因组学平台探索心血管常用药物阿司匹林、氯吡格雷、华法林、美托洛尔等个体化治疗方案。相关成果《药物基因组学在抗栓药物治疗管理中的应用》2016年获福建省科学技术三等奖。2014年在福建省科技重点项目资助下,在省内率先开展了肾上腺静脉插管取血对肾血管介入诊疗的指导作用研究。随着二胎政策的全面放开,福建省妊娠高血压人群明显增加,高血压团队近年又在省科技厅、卫计委和医院科研课题的大力支持下,开始关注妊娠高血压疾病的研究。

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