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外用雷帕霉素治疗结节性硬化症相关面部血管纤维瘤的有效性及安全

归档日期:05-06       文本归类:多态性      文章编辑:爱尚语录

  【据《JAMA Dermatology》2018年5月报道】题:雷帕霉素凝胶治疗结节性硬化症患者面部血管纤维瘤的有效性及安全性研究(作者Mary Kay Koening等)

  结节性硬化症是一种常染色体遗传性疾病,其发病机制主要与哺乳动物雷帕霉素信号通路(mTOR)调控异常有关。临床表现轻重不同,通常包括皮肤损害,肾脏、心脏、脑肿瘤,肺部病变,癫痫发作,以及智力缺陷等。而其最常见的临床表现是面部血管纤维瘤,大约占75%左右。面部血管纤维瘤可导致严重的面容损毁,严重影响患者生活质量。结节性硬化症相关面部血管纤维瘤治疗方法有:激光、冷冻、磨削术以及类似方法。这些治疗方法有创,且不能防止皮损再发。雷帕霉素抑制mTOR信号通路,口服mTOR抑制剂包括雷帕霉素或其衍生物对结节性硬化症相关疾病(室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌增多症)有积极治疗作用。已有报道发现局部外用雷帕霉素可有效治疗结节性硬化症相关面部血管纤维瘤,虽然发现个别患者有少量雷帕霉素的系统吸收,但均未发现药物不良反应发生。目前,此项疗法尚缺乏较大样本的研究,雷帕霉素外用治疗结节性硬化症相关面部血管纤维瘤,需要新临床试验的多中心评估。

  来自德克萨斯大学休斯敦健康科学中心麦戈文医学院的Mary Kay Koening教授领衔的前瞻性多中心随机双盲安慰剂对照临床试验,招募了2012年5月到2014年3月来自美国的9所临床机构和澳大利亚的1所临床机构的179名患者,这些患者均诊断为结节性硬化症,有明显的面部血管纤维瘤。排除标准为:接受过系统雷帕霉素或免疫抑制剂治疗,曾经接受过mTOR抑制剂治疗,怀孕或哺乳期,免疫功能障碍,合并其他皮肤问题可能会干扰研究评估者,已知对雷帕霉素成分过敏者,6个月内进行过激光、冷冻治疗或者其它针对面部血管纤维瘤的有创治疗。179名招募患者被随机化分为三组,1%雷帕霉素组,0.1%雷帕霉素组,和安慰剂组。要求患者每晚睡前外用1ml试验药物于指定皮损处,连续外用6个月。

  结果发现0.1%雷帕霉素组疗效优于安慰剂组(P=0.01),1%雷帕霉素组疗效优于0.1%雷帕霉素组,但没有统计学差异。1%雷帕霉素组治疗有效率为81.8%(45/55),0.1%雷帕霉素组有效率为65.5%(38/58)。较前没有明显改善1%雷帕霉素组9.1%(5/55),0.1雷帕霉素组19.0%(11/58),基质对照组29.4%(15/51)。治疗后较前变差的1%雷帕霉素组9.1%(5/55), 0.1%雷帕霉素组15.5%(9/58),基质对照组45.1%(23/51)。生活质量评分发现,约60%的参与试验患者生活质量评分得到不同程度的改善,但各组间没有统计学差异。

  揭盲后,59人(33.0%)在1%雷帕霉素组,63人(35.2%)在0.1%雷帕霉素组,57人(31.8%)在基质对照组。治疗组间基线%)为男性。平均年龄为20.5岁,年龄范围3到61岁。种族分布主要为白人(121人,67.6%),黑人(14人7.8%),白人/拉美人种(6人3.4%)。面部血管纤维瘤等级评分,范围为0到202,平均基线%)人照片可供评价计算面部血管纤维瘤等级评分。在每次随访时,1%的雷帕霉素统计学上优于仅基质治疗组(P<.001)。治疗中,1人外用1%的雷帕霉素后出现面部皮疹,可能和雷帕霉素浓度较高有关。其他不良反应包括用药部位疼痛、瘙痒、红斑、刺激感和晒伤,可能是药物基质成分所致。没有过敏反应或过敏相关的不良反应报道。试验药物没有使皮肤感染率增加。超过500例的血液样本中没有检测到雷帕霉素的系统吸收。

  该研究是迄今为止评价外用雷帕霉素治疗结节性硬化症相关面部血管纤维瘤疗效及安全性的最大规模的临床试验,证实了局部外用雷帕霉素治疗结节性硬化症相关面部血管纤维瘤是一种安全有效的方法。与安慰剂组相比,1%和0.1%雷帕霉素治疗组均有明显的疗效,起效时间约1个月内,且1%雷帕霉素优于0.1%雷帕霉素组。

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