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MAPK信号通路与骨质疏松关系的研究进展

归档日期:05-29       文本归类:多态性      文章编辑:爱尚语录

  1986年Sturgill和Ray在3T3-L1脂肪细胞提取物中检测到一种胰岛素激活的丝/苏氨酸活性蛋白激酶,其具有磷酸化高分子量多肽如微管结合蛋白2(MAP-2)的能力。后发现此类蛋白具有受到促细胞分裂素、生长因子多肽等刺激后发生酪氨酸磷酸化的特点,才正式更名为丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs),MAPKs是真核生物细胞内广泛存在的一类介导细胞反应的重要信号传导系统。它受到很多信号分子刺激后发生磷酸化而活化,例如生长因子、细胞因子、神经递质、激素、细胞应激源等。活化的MAPK参与细胞增殖、分化、迁移、凋亡及应激反应等生理过程。这篇综述将详细介绍MAPK信号通路与骨质疏松(OP)关系的最新研究进展,探究OP的发病机制,为临床治疗骨质疏松提供新的思路和方法。

  MAPK信号通路包括三种核心激酶(MAP3K、MAPKK和MAPK),另外可能存在上游(MAP4K)和下游组件(MAPKAPK)。MAPK信号通路激活是通过执行保守的三级酶促级联反应:磷酸化的MAP3K激活MAPKK(磷酸化),最终激活MAPK(磷酸化)。MAPK信号通路主要包括ERK1/2通路、JNK通路、P38通路和ERK5通路。

  ERK1/2通路受到生长因子、激素、G蛋白藕联受体配体、细胞因子、TGF、渗透压等刺激后激活。

  ERK1/2信号通路经典的激活途径:Ras→Raf→MEK1/2→ERK1/2。激活的ERK1/2通过核转位进入细胞核,激活其下游的相关转录因子Ets-1、ATF-2、c-Fos、c-Myc、Elk-1或NF-KB,或激活胞质和胞核激酶MNKs、MPKAP-2、RSK、MSKs等调控细胞的生存、增殖和分化。HyeKyungKim等报道胶原蛋白水解物可以刺激ERK1/2磷酸化,最终导致成骨细胞(osteoblast,OB)分化和增殖。随后,他们构建了骨质疏松模型(OVX)鼠,口服胶原蛋白水解物后,腰椎骨密度(bonemineraldensity,BMD)增加。结合上述研究可以发现ERK1/2与骨质疏松的治疗有关。

  c-Jun氨基末端激酶(JNK)位于胞质,又称应激活化蛋白激酶(SAPK),可被紫外线和γ射线辐射、炎性细胞因子(IL-6,IL-1和TNF-α)和细胞毒性药物激活。JNK基因包括JNK1(SAPKα)、JNK2(SAPKβ)、JNK3(SAPKγ)。JNK1和JNK2在几乎所有的细胞中都表达,JNK3则主要在脑、心、睾丸中表达。JNK通路激活途径:MEKK1-4、MLK1-3和DLK→MKK4、MKK7→JNKs。JNK可以激活不同的转录因子(AP-1,c-Jun,ATF-2,Elk-1,c-Myc,p53,Bad,MLK2)和一些Bcl-2家族成员。Li等和Young-SoolHah等人通过研究表明JNK通路在OB分化和生存中有重要作用。Kim等研究结果表明JNK-Fra-1通路在水溶珍珠素(WSNF)诱导的OB矿化过程中发挥重要作用。上述研究结果说明JNK通路与骨形成有关。

  p38可以被炎性介质(TNFα,IL-6或IL-1)或抗炎因子(EGF,TGF-β)、紫外辐射、热或渗透性休克等刺激后激活。目前发现p38MAPK有4个异构体,分别为p38α(MAPK14)、p38β(MAPK11)、p38γ(MAPK12)、p38δ(MAPK13)。p38α、p38β在各种组织细胞中广泛存在,p38γ和p38δ仅在肌肉、睾丸、胰腺、肺、肾或内分泌腺中表达。

  ERK5又称大MAPK-1(BMK-1),可以被高渗压、低氧、氧化剂、流体剪切力、生长因子激活。ERK5激活途径:MEKK2/MEKK3→MEK5→ERK5。作者所在的实验室等报道受到周期性流体剪切力作用后,成骨细胞中ERK5磷酸化增加、细胞增殖。ERK5信号通路在血管生成、心脏发展、神经细胞分化中发挥重要作用,但是在骨质疏松发生和发展过程中的作用还不清楚。

  OP在老年人中发病率高,在中国约有9000万OP患者。OP相关性骨折常导致患者致残甚至死亡。OP是由于OB形成不足和OC骨吸收亢进导致的。OP相关因子主要包括RANKL、OPG、1,25(OH)2D3、PTH、BMP、TGF-β、IL-1、IL6、TNF-α和雌激素。

  OB分泌的核因子-KB受体活化因子配体(RANKL)是破骨细胞分化所必须的细胞因子。RANKL作用于破骨祖细胞的RANK,激活TNF受体相关因子,最终激活一系列信号通路,包括NF-KB、NFATc1、AP-1和MAPK,进而诱导其分化为成熟的多核破骨细胞。

  YuichiMine等研究结果表明IL-33通过激活ERK和P38通路增加MC3T3-E1细胞中RANKLmR-NA表达。与细胞分泌RANKL相比,人为局部注射sRANKL的大鼠可建立一种新的快速的局部骨质疏松模型,可用于研究骨质疏松治疗药物的疗效。相反,利用人抗RANKL单抗(德尼抗体)可用于治疗骨质疏松和肿瘤相关骨代谢失调。

  此外,Sik-WonChoi等研究结果显示:马台树脂醇通过阻断BMMs中RANKL诱导的P38和ERK磷酸化,下调NFATc1表达,从而抑制骨髓巨噬细胞(BMMs)分化为破骨细胞。WuX等研究结果表明咖啡酸3,4二羟苯乙酯通过抑制RANKL诱导的MAPK磷酸化(包括ERK1/2,P38和JNK及其下游的AP-1/c-Fos)阻止去势骨丢失。

  可见,通过抑制RANKL或RANKL激活的MAPK通路能阻止骨质疏松的发展。骨保护素(OPG)是OB表达的可溶性肿瘤坏死因子受体超家族中的成员。OPG能特异性地与RANKL结合,抑制OC生成、分化和成熟。DanLiang等报道锌通过激活ERK1/2通路调节部分OPG表达。成骨细胞通过分泌OPG与RANKL结合抑制骨吸收,改善骨质疏松。

  1,25(OH)2D3通过调控细胞内Ca2+在骨重建中发挥重要作用。AngelaRosso等报道ERK1/2抑制剂PD98059显著减少1α,25(OH)2-维生素D3诱导的Ca2+流入。P38抑制剂SB239063完全阻断1α,25(OH)2-维生素D3诱导的Ca2+流入。说明ERK1/2尤其是P38在1α,25(OH)2-维生素D3诱导的Ca2+流入中发挥重要调控作用。MAPK通路在1,25(OH)2D3调节成骨细胞分化和矿化,改善骨质疏松中发挥的作用还不完全清楚。

  BMPs是TGF-β超家族成员,包括多种亚型,其中BMP-2、4、5、6和7都具有很强的成骨活性。BMPs和TGF-β同时调控成骨细胞和破骨细胞的分化和功能,平衡骨形成及骨吸收。TGF-β/BMPs传导通过经典的Smad信号通路和非经典的P38信号通路在骨形成中发挥重要作用,这两条通路共同调控Runx2基因表达控制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。与此相反,SukyeeKwok等研究表明TGF-β1通过激活ERK和MAPK通路磷酸化Runx2,抑制骨钙素表达,对成骨前体细胞分化发挥抑制作用。可能TGF-β激活的通路不同,在成骨细胞分化中发挥的作用也不同。EricDJensen等和MortenA等研究结果表明BMP2和TGF-β可促进破骨细胞分化。上述实验结果说明BMPs和TGF-β可同时促进成骨细胞和破骨细胞分化,影响骨质疏松的发生。

  IL-1局部累积可导致严重骨丢失和骨折延迟愈合。HengartnerNE等报道在成骨细胞中加入IL-1β后磷酸化ERK1/2和JNK增加,成骨细胞趋向血小板源生长因子(PDGF-BB)能力下降。ERK1/2抑制剂PD98059和JNK抑制剂可分别完全和部分逆转上述效应。说明IL-1β通过ERK1/2、P38通路抑制成骨细胞趋向PDGF-BB等细胞因子的能力,最终影响骨重建,参与炎性骨疾病和骨质疏松的发展。IL-6在骨自稳态中的生理作用比较复杂,在成骨细胞和破骨细胞不同成长阶段发挥的作用也不同。KondoA等研究表明缓激肽通过激活ERK1/2和P38通路诱导IL-6合成,而JNK通路对IL-1诱导的IL-6表达发挥负性调节作用。

  TNF-α抑制成骨细胞分化和增强破骨细胞生成,在骨重建中发挥重要作用。Huang等在ST2鼠骨髓间充质干细胞中加入低浓度TNF-α(0.01和0.1ng/ml),48h后转录因子Runx2和Osx以及ALP表达增加。高浓度TNF-α(﹥1ng/ml)则抑制上述产物表达。长期性刺激(4周)后,矿化小结呈剂量依赖性减少。由此推测,TNF-α既抑制又促进成骨细胞分化的作用可能与TNF-α浓度、作用时间和细胞所处的不同分化阶段有关。在TNF-α介导的T细胞活化和增殖中,激活的信号通路包括:NF-KB、AP-1、NFATc1和MAPK。MAPK通路可能参与TNF-α调节的骨重建,影响骨质疏松的发生。

  PTH同时促进骨骼中合成代谢及分解代谢。PTH通过激活PKA依赖途径抑制MAPK磷酸化,从而抑制成骨细胞增殖。但低浓度PTH可通过激活PKC依赖途径增强MAPK磷酸化,促进成骨细胞增殖。SonaliSharma等研究结果表明PTH可通过PKC依赖途径激活P38通路,从而调控成骨细胞中细胞周期和凋亡蛋白CARP-1的表达,抑制成骨细胞凋亡。说明PTH也有抑制成骨细胞凋亡的作用。PTH抗骨质疏松的研究成果已经应用于临床,如FDA认证的PTH1-34每日皮下注射可治疗骨质疏松。可见,PTH和PTH相关蛋白(PTHrP)类似物可用于骨质疏松的治疗。

  雌激素作用于雌激素受体,促进成骨细胞增殖和破骨细胞凋亡,发挥抗骨质疏松的作用。LiaoMH等报道在MC3T3-E1细胞中添加10μm木黄酮后,ERK1/2、P38和JNK磷酸化呈时间依赖性增强,AP-1表达增加,最终导致骨矿化增加。KwakJH等报道在MG-63细胞中加入25μg/ml和50μg/ml植物雌激素KobophenolA,发现磷酸化P38显著增加,cyclinB1和CDK1蛋白表达增加,G2M期细胞比例显著增加。P38抑制剂SB203580预处理后重复上述实验,成骨细胞增殖受到抑制。说明P38通路在植物雌激素KobophenolA促进成骨细胞增殖中发挥重要作用。上述实验结果表明雌激素通过激活MAPK通路促进骨形成,对抗骨质疏松的发展。

  MAPK通路在骨质疏松发病机制中发挥重要调节作用。可以进一步对MAPK通路的靶点治疗进行研究,从而提高骨质疏松的治疗效果。骨质疏松发病机制复杂,多种相关信号通路之间存在交互和交叉的作用,具体机制还需进一步深入研究。ERK5通路在骨质疏松中发挥的作用有待进一步研究。

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